近日，纳米生物医学范围闻名学术期刊《纳米生物时期杂志》(Journal of Nanobiotechnology) 发表了复旦大学生命科学学院、遗传工程国度重心实践室黄强教讲课题组对于抗新冠病毒 (SARS-CoV-2) 卵白药物联想的推敲论文：Computational design and engineering of self-assembling multivalent microproteins with therapeutic potential against SARS-CoV-2。该论文旨在联想自拼装型多价卵白束，通过多位点协同聚首增强其与新冠病毒变异株的聚首亲和力，终了广谱中庸多种变异病毒株呦女朱朱，为应答病毒变异提供新策略。

新冠疫情的岑岭期虽已曩昔，但新冠病毒还在握续变异，产生能藏匿免疫系统的新变种，使现存疫苗和抗病毒药物，绝顶是中庸抗体卵白药物失效。抗病毒卵白药物常常基于东说念主体在病毒感染或疫苗免疫时产生的自然抗体建树而成，它们主要识别并聚首病毒名义的刺突(简称S) 卵白的受体聚首域 (简称RBD)，抑止病毒与东说念主宿主细胞的ACE2受体聚首，进而遏制病毒入侵和复制。有关词，变异病毒RBD区域的氨基酸突变削弱了卵白药物的聚首才气，使其无法有用阻断病毒与宿主细胞的聚首。举例，Omicron变异株的突变使得好多早期抗体药物失效。因此，对自然抗体卵白进行革命，东说念主工联想出随机中庸多种变异病毒的广谱性卵白药物显得尤为迫切。

黄强团队把柄S卵白为同源三聚体的结构本性，建议了一种创新的卵白药物设战术略，中枢是通过多个纳米抗体或袖珍卵白的有序自拼装，联想能同期聚首到S卵白三个RBD上的多价卵白束，如多价纳米抗体束 (Multivalent nanobody cluster)。欺骗多位点协同聚首产生的互相作用累加效应，弥补单个位点上因氨基酸突变而收缩的亲和力，从而权臣擢升卵白药物与变异病毒的亲和力，使之随机中庸多种病毒变异株，终了广谱调整的主义。

与以往推敲常接纳的申饬试错法不同，本推敲最初建树了一套基于物理模子的缱绻联想按序，用于自拼装多价卵白。这套按序旨在联想出自拼装效果高、构象均一性好的多价体，为后续的卵白质药物建树奠定坚实的基础。该按序分为4步：基于结构的多价体勾通子联想、多价体的分子模拟评估、多价体自拼装现象的实践考据，以及多价卵白的功能测试 (图1)。以袖珍卵白 (简称为MP) miniACE2为RBD的单价聚首剂，对多价体三聚化支架、支架勾通子类型和长度等成分进行了联想，成效赢得了一个自拼装效果高、构象均一好的三价微卵白束MP-5ff。分子互作实践披露，与亲和力正本就较高的单价聚首剂比较，MP-5ff的RBD亲和力擢升了约1000倍，均衡解离常数 (Kd) 达到小于1 pM的水平。

图1：自拼装型多价微卵白束的缱绻联想与实践考据经过。

在此基础上，以纳米抗体Nb67为RBD的单价聚首剂，应用MP-5ff的三聚化支架和勾通子，构建了自拼装本性相通优良的三价纳米抗体束Tr67 (图2)。Tr67展现出了比Nb67更强的聚首亲和力，具有广谱的抗病毒活性。假病毒中庸实践标明，Tr67随机有用遏制Omicron病毒的主要变异株，包括纳米抗体Nb67无法中庸的变异株，以及对现存抗体逃遁性最强的XBB.1和XBB.1.5变异株。

图2：三价纳米抗体束Tr67的联想和表征。

临了，冷冻电镜结构分析证实，Tr67如实以三价形式与Omicron的S卵白聚首，何况聚首在该卵白较为萧瑟的“3-RBD-up”活性构象上 (图3)。这一发现标明，Tr67随机遏制病毒名义那些可与ACE2受体聚首的活性构象。有推敲标明，把S卵白锁定在“3-RBD-up”构象还有助于免疫系统识别和破除病毒。

图 3. 纳米抗体束Tr67聚首Omicron病毒S卵白的“3-RBD-up”构象。

在许厚情况下，使用传统抗体筛选时期寻找既具有高亲和力又领有强广谱中庸才气的自然抗体时常相称贫窭，有时以致无法终了主义。而本推敲最迫切的启示在于：接纳多价化联想按序，变嫌那些亲和力和广谱性一般但相对容易赢得的抗体，不错权臣擢升其亲和力和广谱中庸才气。这不仅为飞速建树抗新冠变异病毒的调整药物提供了新的阶梯，而且也适用于针对其他致病性病毒的卵白药物研发。

复旦大学生命科学学院硕士推敲生秦琴同学为论文的第一作家，黄强评释注解为通信作家，姜欣怡同学等其他作家参与了推敲使命。论文推敲赢得了国度当然科学基金和国度科技紧要专项容貌、遗传工程国度重心实践室等的撑握。

论文邻接： https://doi.org/10.1186/s12951-024-02329-3 (J. Nanobiotech. 2024， 22:58)

图文起头：复旦大学生命科学学院呦女朱朱